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疫苗與自動免疫的重要性
點擊次數:251 發布時間:2019-05-04

相對于急性或者慢性疾病的治療,注射常用疫苗是一種性價比高并且有益健康的預防方法。然而,并不是所有的疫苗像針對天花(牛痘)的疫苗那樣都是有效且容易給藥的。通常,在注射一個純的抗原時,抗原沒有在注射部位被吸收,那麼免疫反應就失敗了。為了幫助免疫系統識别抗原,在疫苗研發和生産過程中,将佐劑加入到抗原中。近幾年來,研究人員一直緻力于闡明佐劑在免疫效應中發揮作用的機制。截至到2013年,最常用的“資深”佐劑明礬的作用機制被發現。明礬似乎具有多條作用途徑,且每一條作用途徑都能夠獨立提高抗原的免疫反應。而油基佐劑油基佐劑(如弗式佐劑、原始型等)通常存在于一些獸用疫苗的制劑中。不完全弗式佐劑(IFA)含有水包油乳劑,而完全弗式佐劑(CFA)含有被殺死的分枝杆菌。添加到佐劑中的分枝杆菌能夠吸引巨噬細胞和其他細胞到注射部位,這增強了免疫應答。因此,完全弗式佐劑通常用于初次的疫苗接種,而不完全弗式佐劑适用于加強免疫。制藥公司正在開發一些新型的水包油乳劑,如MF59(Novartis),AS03(galxosmithkline),Advax(Vaxine Pty),和QS-21 /免疫刺激複合物(見後文)。病毒體由于廣泛使的明礬佐劑可以誘導局部炎症,在過去的二十年裡,已經研究了多種用于提高明礬佐劑的應用能力的技術(holzeret等,1996),。因此,其它可作為抗原載體系統的新型佐劑—病毒顆粒已經被開發出來。病毒體含有來源于流感病毒的膜結合血凝素和神經氨酸酶,這兩種物質都能促進抗原被抗原提呈細胞(APC)攝取并模拟天然免疫應答(Gluck,1999)。新的實驗佐劑在尋找新型和更加安全的佐劑中,藥物公司利用新免疫學和化學創新開發了幾種新的佐劑。下面就詳細介紹相關佐劑在感染和自動免疫過程中的作用

TLRS相關佐劑
IC31是通過toll樣受體(TLR)- 9傳導信号的一種雙組分合成佐劑。這種新型佐劑于2008年在流感疫苗聯合使用中進行測試(riedlet等,2008)。其它四個,ASO4, ASO2A, CPG 7907和GM-CSF被用于一些高度相關的疫苗,例如針對乳頭瘤病毒,乙型肝炎,和瘧疾(pichichero,2008)的疫苗。其他TLRS依賴性佐劑候選物還處于臨床研發階段,如rc-529、ISS、鞭毛蛋白和TLRS拮抗劑。ASO4和 ASO2A是葛蘭素史克(GSK)的專用佐劑。AS02的水包油型乳液中包含MPL和QS-21。ASO4能結合MPL與明礬。MPL是一系列4′單磷酰脂A,它們在脂肪酸替代的程度和位置上各有不同。它是由明尼蘇達沙門氏菌R595的脂多糖(LSP)通過弱酸與堿水解處理,随後進行純化制備而來。非甲基化CpG二核苷酸的大量存在,是細菌DNA成為免疫刺激的原因。而脊椎動物的DNA相比于細菌DNA含有相對較低的非甲基化CpG,因此脊椎動物的DNA不會刺激免疫反應。當綴合蛋白抗原時,CpG的佐劑效應增強。cpg7909是Coley制藥公司開發的佐劑,其已經在針對感染劑(例如乙型肝炎過敏原:Creticos等,2006)與腫瘤細胞(alexeevet等,2008;Kirkwood等,2009)的一些疫苗中進行了測試。新型佐劑 MF59是鲨烯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(吐溫80)、脫水山梨醇油酸酯的亞微米級的水包油乳液。MF59在歐洲批準使用并且發現存在于幾種疫苗中,包括流感疫苗。它也被允許其他公司使用,同時正在疫苗試驗中積極地進行檢測。其他的水包油乳劑中包括賽比克油佐劑,佐劑65(自上世紀60年代開始使用),和lipovant。QS-21,一種原産于智利和阿根廷的皂樹皮天然産物(ghochikyan,2006)的佐劑,目前正在研究中。免疫刺激複合物(ISCOMs)具有蜂窩樣的結構,其主要由皂樹皂甙、膽固醇、磷脂和抗原構成。近期,人們的興趣集中在賦有佐劑特性的另一個明确的天然結構:細菌DNA。研究細菌DNA表明,非甲基化的CpG基序顯示5′嘌呤-嘌呤-CpG-嘧啶-嘧啶3′ (pu:嘌呤, A或G;Pyr:嘧啶,C或T)的核苷酸序列能夠被識别并且能夠激活免疫系統的細胞(Krieget等,1995)。這樣的基序允許免疫系統将自身的 DNA與病原體衍生的外源性DNA區分開。CpG基序被發現能夠激活抗原提呈細胞,導緻主要組織相容性複合體(MHC)和共刺激分子的上調,促炎性細胞因子(腫瘤壞死因子α、幹擾素γ、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-12、白細胞介素-18)的分泌,以及開啟T輔助細胞1(Th1)免疫。(Lipfordet等, 1997;Millan, 1998; Zimmerman, 1998).  特夫素自身 佐劑特夫素是一種生理性的天然免疫刺激性四肽(蘇氨酸-賴氨酸-脯氨酸-精氨酸),是免疫球蛋白抗體重鍊分子在脾髒中被酶裂解的一個片段。由于遺傳或者脾髒切除後的特夫素缺陷,導緻其對由夾膜有機體如流感嗜血杆菌、肺炎鍊球菌、腦膜炎球菌和沙門氏菌引起的某些感染的易感性增加。特夫素作為一個自身免疫刺激分子,基于其生物學功能可以稱之為“自身佐劑”。

佐劑與适應性和先天性免疫答應
為了理解先天性免疫應答和适應性免疫應答之間的聯系,幫助證實佐劑在增強對疫苗的特異性抗原的适應性免疫應答方面的功能,應該考慮以下幾點:先天免疫細胞如樹突狀細胞通過吞噬作用吞噬病原體。樹突狀細胞接着遷移到淋巴結,在那裡T細胞(适應性免疫細胞)等待激活它們的信号(Bousso和Robey,2003)。在淋巴結,樹突狀細胞處理被吞噬的病原體,然後通過将它們偶聯到主要組織相容性複合體上而在其細胞表面上表達作為抗原的病原體剪切物。佐劑能通過增強先天免疫應答而導緻适應性免疫應答增強。

佐劑和TLRS
免疫系統識别病原體廣泛共有的分子的能力,部分地歸因于在白細胞膜上表達的被稱為TLRS的特殊免疫受體的存在。TLRS首先在果蠅中被發現,并且是膜結合模式識别受體(PRRs),其負責檢測大多數(雖然肯定不是全部)抗原介導的感染(Beutler,2004)。事實上,一些研究表明,在不存在TLRS的情況下,白細胞對一些微生物組成例如脂多糖(Poltoraket等, 1998)不起反應。TLRS至少有13種不同的形式,每個都有自己的特征配體。迄今描述的主要的配體(所有這些都引起佐劑效應)包括許多進化上保守的分子。TLRS活化導緻對外來實體的适應性免疫應答的事實解釋了為什麼今天使用的疫苗佐劑模仿TLRS的配體進行開發。至目前為止,科學家已經表征了四個适配器蛋白質: MyD88,Trif, Tram, 和 Tirap (也被稱為“Mal”) (Shizuo,2003). 這些動員的蛋白質是負責其他下遊蛋白質後來的激活, 包括蛋白激酶(ikki,IRAK1,IRAK4,和TBK1),從而進一步放大信号,最終導緻協調炎症反應和其他轉錄事件的基因的上調或者抑制。

佐劑相關的疾病
佐劑誘導自身免疫性(自身炎症)綜合症–矽酮症、海灣戰争綜合症、巨噬細胞肌筋膜炎症,疫苗接種後現象都與以前接觸的一個佐劑有關。此外,這四種疾病有一個類似的複雜的症狀和體征,進一步支持一個共同的特性。Shoenfeld和 Agmon–Levin(2011)日前建議,這四種神秘的疾病應該包括在一種稱為“由佐劑誘導的自身免疫性(自身炎症)綜合症”(ASIS)的共同綜合症下。作者進一步提出幾個主要和次要的标準(雖然他們需要得到進一步的驗證)可能有助于對這個新定義綜合症的診斷。因此, ASIA可能是提到的五個病症的常見綜合症。每個病症積累的數據對環境佐劑的免疫應答能提供一個新的視角,以及對這些病症的更好的定義和診斷。此外,揭開這個新定義綜合症的發病機制可能有助于尋找預防性和治療性的幹預。結論由于佐劑的副作用,無疑需要更安全的佐劑納入未來的疫苗中。現代疫苗中應用的純重組或者合成抗原的問題是它們的免疫原性通常遠比老式的活的或者死的疫苗差很多。這就産生了在這些疫苗中使用改進的和更有效的佐劑的需求(Petrovsky和Aguilar,2004)。毫無例外,明礬仍然是在世界上大多數國家批準使用的人用佐劑。幸運的是,大多數更嚴重的副作用是比較少見的。因此,人類急需更安全和更有效的佐劑,特别需要能夠刺激細胞(Th1細胞)免疫的安全無毒性佐劑。除了明礬其他的人用疫苗佐劑迄今已經批準使用,其中MF59是病毒疫苗,MPL、 AS04、 As01B和AS02A是針對病毒和寄生蟲的感染,還有病毒顆粒乙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒和甲型肝炎病毒,以及針對霍亂的霍亂毒素。

根據新型疫苗技術的其他需要是适合與粘膜遞送的疫苗、DNA疫苗、癌症和自身免疫一起使用的其他佐劑。這些領域的每一個部分都是高度專業化的,具有對合适的佐劑技術的獨特需求。雖然存在争議,但是TLRS對微生物配體的高靈敏性使得模仿 TLRS配體的佐劑成為增強抗原特異性疫苗對免疫記憶的總體效果的主要候選物。總之,所有的TLRS配體是佐劑但并不是所有的佐劑是TLRS配體。我們能夠得出結論,除了TLRS之外,很有可能還有其他未曾表征的佐劑将開啟未來研究的領域。也許未來占據這些假設的受體的佐劑将完全繞過TLRS信号通路,以規避佐劑激活TLRS的常見副作用,例如局部炎症和因為針對抗原的全身性免疫應答而感到的全身不适感覺。當然,這樣的問題将是未來研究人員争論的焦點。

總結:疫苗注射及給藥離不開最後被良好吸收,免疫系統對抗原的識别直接影響到疫苗接種的效果,因此佐劑的作用不言而喻。如同一句老話說的那樣:任何事物都有兩面性,對佐劑的不良機制研究中發現明礬以及其他傳統佐劑其毒性和副作用較大,針對這一問題,除了對過去三種常見佐劑(鋁鹽,油基劑,和病毒劑)進行改良外,科學家發現了TLRS的存在以及其機理并模仿這種機理開發出佐劑。他們增強了免疫應答,提高了适應性免疫的發生。正因為如此TLRS佐劑獲得了科學家們的關注, 因為它如果能成功應用則可以大大改善疫苗的安全性。

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